De laatste parachute van kankercellen doorsnijden
De resultaten van KWO-prijswinnaar Jan Hoeijmakers
Het probleem
Alle cellen in ons lichaam krijgen dagelijks vele malen te maken met schade in hun DNA. Gelukkig kunnen ze die op een aantal manieren repareren. Dat is nodig ook: als de schade niet wordt hersteld, kunnen DNA-foutjes (mutaties) optreden. En deze mutaties kunnen een gezonde cel omvormen tot een tumorcel.
Bij sommige kankercellen is door een mutatie één van de DNA-reparatiemechanismen stuk. Omdat deze cellen hun DNA minder goed kunnen herstellen, stapelen fouten zich veel sneller op. Die cellen worden kwaadaardig en kanker is het gevolg.
De oplossing
In dit onderzoek volgt de oplossing vrij rechtstreeks uit het probleem zelf. Cellen die door een mutatie hun DNA niet goed meer kunnen repareren, kunnen uitgroeien tot kankercellen. Maar door hun reparatiedefect, kan je ze ook eenvoudiger uitschakelen door nog meer schade bij ze aan te brengen, waardoor ze dood gaan.
Klinkt ingewikkeld? Vergelijk het kunnen repareren van schade maar eens met een parachutesprong uit een vliegtuig. Gezonde cellen hebben een hoofdparachute en een reserveparachute. De tumorcellen hebben deze reserveparachute (een van de reparatiesystemen) niet meer. Wat gebeurt er als je dan een medicijn hebt dat de hoofdparachute doorsnijdt? De gezonde cellen hebben dan nog de reserveparachute en landen veilig op de grond, de tumorcellen vallen te pletter.
In de figuur bovenaan de pagina is te zien hoe dat eruit ziet: links zijn tumorcellen te zien met een normaal BRCA-eiwit. Rechts tumorcellen met een gemuteerd BRCA-eiwit. Na behandeling sterven alleen aan de rechterkant tumorcellen af (gemarkeerd met pijlen).
Dit principe heeft in de afgelopen jaren een geneesmiddel opgeleverd dat sinds kort daadwerkelijk beschikbaar is in de praktijk. Toch is er een belangrijke voorwaarde aan de werking van het medicijn: die zogenaamde reserveparachute moet in deze cellen wel écht kapot zijn en dat geldt maar voor een minderheid van de patiënten. Daarom is het belangrijk dat je van tevoren kunt bepalen bij welke patiënt de behandeling wel en niet aan zal slaan.
De onderzoekers in dit KWF-project ontwikkelden een test waarmee een héél klein beetje tumorweefsel (een biopt) op kweek uitsluitsel geeft over de status van zijn parachute. Door kleine plakjes van dit tumorweefsel te snijden, kunnen de onderzoekers een aantal testen uitvoeren en zo binnen korte tijd bepalen of het zinvol is om het geneesmiddel aan de patiënt te geven.
De onderzoekers
'In de kweek zie je deze tumorcellen afsterven in 3, 4 dagen', weet professor Jan Hoeijmakers. Aan het Erasmus MC doet hij al jaren onderzoek naar de reparatie van DNA-schade, wat hem op vele prijzen kwam te staan. Waaronder de KWO-prijs van KWF Kankerbestrijding'.
Dit is een voorbeeld van heel persoonsgerichte therapie.
Zijn collega dr. Dik van Gent ontwikkelde de tumorweefselkweektechniek. Samen bundelen zij hun kennis waarmee ‘personalized medicine’ (behandeling op maat) een stapje dichterbij komt. 'Elke vorm van kanker staat in wezen op zichzelf en je zou eigenlijk voor elke patiënt een op zijn of haar tumor toegesneden behandeling moeten hebben', weet Hoeijmakers. 'En dit is een voorbeeld van heel persoonsgerichte therapie. Omdat specifiek de kankercellen worden aangepakt, heeft het ook weinig bijwerkingen.'
De praktijk
In de praktijk blijkt dit mechanisme al te werken voor een deel van de patiënten met een borst- of eierstoktumor. En ook in andere tumorsoorten komt de metafoor van de kapotte reserveparachute voor. Dat maakt het geneesmiddel dat de parachute doorknipt tot een zeer veelbelovend antikankermedicijn. Uit onderzoek van Dik van Gent blijkt dat 15% van de vrouwen met borstkanker baat zou kunnen hebben bij het middel. En voor ovariumkanker ligt dat percentage zelfs op 30%. 'Voor prostaatkanker is het nog wat onduidelijk, maar omdat dat veel voorkomt, gaat het wel om een groot aantal mannen', weet Hoeijmakers. 'En ook bij pancreaskanker zijn de eerste aanwijzingen al veelbelovend.'
Dat het geneesmiddel nog niet voor al deze vormen van kanker beschikbaar is, steekt Hoeijmakers. 'Liever vandaag dan morgen. Maar onderzoek kost tijd en het gaat om zeldzame vormen van kanker. Voor een geneesmiddel wordt goedgekeurd in Europa en Amerika moeten er langdurige studies worden gedaan. Voor eierstokkanker is dat nu gedaan, maar voor de andere tumoren loopt het onderzoek nog.'
De onderzoeker pleit dan ook voor een versneld traject voor zijn vinding. 'Het principe om te bepalen of een tumor gevoelig is, is nu aangetoond. Dus zo gauw je een tumor hebt waarbij dit effect aantoonbaar is, laat die patiënten dan voor dit geneesmiddel meteen in aanmerking komen! We zijn bezig in Nederland en daarbuiten om te kijken hoe we dat kunnen doen.'
