Behandelen op maat met gekweekte mini-tumoren

Een doorbraak van Hollandse bodem

​Waar het gemiddelde KWF-onderzoeksproject zo’n 6 ton kost, steunde KWF in 2013 een bijzonder project met maar liefst 6 miljoen euro. Dat bedrag ging toen naar een internationaal Dream Team onder leiding van Hans Clevers en  Hans Bos. In dit vraaggesprek blikken de professoren terug op de fantastische resultaten die ze hebben geboekt.

De resultaten

Om direct met die resultaten te beginnen: dankzij het KWF Sta op tegen Kanker-programma, waar veel onderzoekers bij betrokken zijn geweest, is de toepassing van organoïden in een stroomversnelling geraakt. Deze kweektechniek, ontwikkeld in het lab van Hans Clevers, maakt het mogelijk om tumorweefsel in het laboratorium te laten groeien én in leven te houden voor verder onderzoek. Voor zowel onderzoekers als patiënten zijn daarmee mogelijkheden gecreëerd die er in 2013 nog niet waren.

Clevers trapt af: “Bij infectieziekten is het al langer zo dat je met kweekjes kunt testen of een bacterie gevoelig is voor een antibioticum. Met kankercellen kon dat nooit, want het lukte niet om ze buiten het lichaam in leven te houden en aan medicijnen bloot te stellen. Met organoïden kan dat voor het merendeel van de tumoren wel.”

Bos somt de mogelijkheden van de organoïden op: “Je kunt er een biobank van maken waarmee je de biologie van tumoren fantastisch kunt onderzoeken. Maar je kunt er ook betere medicijnen mee ontwikkelen. Als derde kun je ze gebruiken als ‘companion diagnostic’. Dat betekent dat je kunt aantonen of een bepaalde behandeling zal gaan werken. KWF-donateurs hebben dat mogelijk gemaakt en dat is grote klasse.”

Steun van KWF-donateurs

KWF-donateurs waren ook degene die deze sneeuwbal ooit aan het rollen brachten: in 2009 ontving Hans Clevers van KWF de KWO-prijs voor zijn weefselkweektechniek, die toen nog in de kinderschoenen stond. Met de prijs kreeg hij ook een bedrag van 2 miljoen euro om naar eigen inzicht te besteden.

“Dat was heel fijn geld”, weet Clevers nog. “Ik kon zelf bedenken hoe ik het wilde inzetten en al doende vielen de stukjes op hun plek. We hadden toen net ontdekt dat stamcellen van de darm heel snel deelden. Toen zeiden we: dit gaan we in het laboratorium nabouwen. We gaan deze cellen kweken.”

Bos: “Hoe het er in 2013 voorstond was dat het een leuke techniek was. Maar kon je ook echt iets mee voor patiënten betekenen? Het was toen al wel duidelijk: wil je dit écht verder brengen, dan moet je er gelijk flink op investeren. Dat heeft KWF gedaan. En zo’n bedrag schept kansen: het Engelse Sanger Instituut deed daardoor ook mee en die samenwerking was essentieel.”

Dit alles wil natuurlijk niet zeggen dat alles altijd maar van een leien dakje ging. Bos: “Wij hadden in eerste instantie ingezet om organoïden te ontwikkelen voor darm-, prostaat- en alvleesklierkanker. Maar door complicaties ging dat niet helemaal zoals gepland. Na een jaar concludeerden we dat we het bij prostaattumoren niet voor elkaar kregen en hebben we de switch naar borsttumoren gemaakt.”

Clevers licht toe: “Als je een prostaatbiopt krijgt om op te kweken, zijn dat nooit alleen kankercellen. Er zitten ook gezonde cellen tussen. Maar wat gebeurt er als je er een tumorkweek van probeerde te maken? Het gezonde weefsel overgroeide de kankercellen in een paar weken. Gezond prostaatweefsel groeit namelijk harder dan prostaatkankercellen. Bij borstkanker speelt dat probleem niet. De winst van dit project is dat we gelijk bij konden sturen.”

Je kunt met organoïden snel basale principes van een ziekte boven water halen.

En zo zijn we anno 2019 terechtgekomen in de situatie dat er wereldwijd onderzoek met organoïden wordt gedaan. “Er is inmiddels een gigantisch aantal wetenschappelijke publicaties met de term organoid. Als je geen onderzoek met organoïden doet, dan hoor je er niet helemaal bij. Dat is de omgekeerde wereld als je het vergelijkt met hoe we begonnen”, concludeert Clevers trots.

Een snelle blik op Pubmed, de internationale wetenschappelijke bibliotheek, leert dat hij niet overdrijft: op moment van publicatie zijn er bijna 12.000 resultaten op de zoekterm organoid.

Toepassen en opschalen

Ook bij KWF zien we dat de organoïden in rap tempo de wetenschappelijke wereld veroveren. We financieren inmiddels tientallen onderzoeken waarbij de gekweekte tumoren worden ingezet als modelsysteem om kanker te bestuderen, of om nieuwe medicijnen te ontwikkelen. Voor de opschaling van de kweektechniek is een geautomatiseerd proces noodzakelijk en de HUB Organoid in Utrecht voorziet daarin.

“De HUB heeft veel interactie met academische groepen. Onderzoekers kunnen organoïden gebruiken voor onderzoek. Maar ook commerciële bedrijven kunnen -tegen betaling- toegang krijgen tot organoïden om geneesmiddelen te ontwikkelen. Goed om te benadrukken: er wordt niemand rijk van de HUB. Het is een non-profit organisatie met zo’n veertig werknemers, zonder aandeelhouders. Het is een soort private partner voor wie met organoïden kankeronderzoek wil doen”, vertelt Clevers. “Het UMC Utrecht heeft geïnvesteerd in mensen om dit rond te krijgen. Vergis je niet: als het eenmaal routine is gaat het simpel, maar het is niet makkelijk om organoïden te maken.”

Bos vult aan: “Er is een hele logistiek nodig. Je hebt levend patiëntenmateriaal nodig; artsen en pathologen moeten dat aanleveren en dat moet vervolgens vers en snel terechtkomen bij de mensen die de organoïden maken. Maar er moet ook toestemming van de patiënten worden vastgelegd om het materiaal te mogen gebruiken. De interactie tussen de onderzoekers die de organoïden maken en de clinici, die is van vitaal belang. In Utrecht is dat inmiddels heel goed gestroomlijnd.”

De belofte voor de patiënt

Toch is het nog niet zo dat een patiënt met kanker een ziekenhuis binnen kan lopen met de vraag of er een organoïd gekweekt kan worden voor verder onderzoek. Er zijn namelijk nog wel wat obstakels te overwinnen. Taaislijmziekte kan daarbij als voorbeeld gelden.

“Het medicijn Orkambi werkt niet voor alle patiënten met taaislijmziekte. Het is inmiddels routine dat bij elke patiënt eerst een organoïde wordt gekweekt om de werking van dat middel te testen. Als de organoïd positief test, vergoedt de verzekeraar het middel”, weet Clevers, waarna hij direct de cruciale verschillen met kanker benoemt: “Bij taaislijmziekte gaat het om vijftig nieuwe patiënten per jaar, verspreid over drie centra in Nederland. De twee tot drie weken die je nodig hebt om tot een uitslag te komen, die heb je wél bij taaislijmziekte. Maar bij kanker heb je minder tijd en komen er elk jaar honderdduizend patiënten bij in ziekenhuizen door het hele land. Dat is een stuk complexer.”

Wat kan helpen, is dat er steeds meer machines beschikbaar komen om het proces te automatiseren. “Producenten zien hier steeds meer in. Eerst was er niks, ging het hele proces met de hand en met pipetten. Als duidelijk wordt dat een techniek nuttig is, dan komen vanzelf de apparaten die zorgen dat het proces simpeler en goedkoper wordt. Dat is wat nu gaat gebeuren.”

Voor patiënten met kanker zijn de mogelijkheden voor nu beperkt tot deelname aan patiëntenstudies. Clevers: “Er lopen meerdere klinische studies waarin patiënten het vaste behandeltraject ingaan, maar waar ondertussen ook een organoïde wordt gekweekt. De patiënt wordt behandeld en de medicijnen worden ook op de organoïden getest. Op die manier moet duidelijk worden of de organoïden een goede afspiegeling zijn van wat er bij de patiënt gebeurt.”

Proefdiervrij?

Ook bij Stichting Proefdiervrij vallen de organoïden in de smaak. Zo crowdfunden zij een ander deel van het onderzoek van Clevers en collega’s bij elkaar. Hoe schat Clevers de kansen op een proefdiervrije toekomst in kankeronderzoek in? “Je kunt met organoïden snel basale principes van een ziekte boven water halen. Toxicologiestudies zal je waarschijnlijk beter op organoïden dan muizen kunnen doen. Maar uiteindelijk is een levend wezen meer dan de som van zijn delen. Daarom is er ook regelgeving die onderzoekers verplicht om eerst bij proefdieren aan te tonen dat een middel veilig is alvorens er groen licht komt voor een fase 1-studie bij mensen. Ik zou dus niet willen zeggen dat je met deze kweektechniek alle dierproeven vervangt, maar toch zeker voor een deel.”