RNA-profielen uit bloedplaatjes voor het herkennen van tumor progressie in glioblastomen

A.     Achtergrond en probleemstelling
Gliomen zijn tumoren van het centraal zenuwstelsel met een bijzonder slechte prognose en een onvoorspelbaar beloop. Het glioblastoom is de meest kwaadaardige variant van het glioom. De tumorcellen dringen diep door in het gezonde hersenweefsel, waardoor bij een operatie (de eerste keuze van behandeling) er vrijwel altijd kwaadaardige cellen achterblijven. Aanvullende behandeling met een combinatie van bestraling en temozolomide chemotherapie is noodzakelijk om de achtergebleven tumorcellen ’tot rust’ te brengen. Echter, na kortere of langere tijd ‘ontwaken’ de achtergebleven tumorcellen en begint de tumor weer te groeien. Patiënten met een glioblastoom hebben eengemiddelde prognose van 16 tot 18 maanden onafhankelijk van de gekozen behandeling. Tegenwoordig wordt voor het bepalen van de behandelstrategie ook veel belang gehecht aan moleculaire kenmerken van de tumor.

In patiënten met een glioblastoom worden bij tot wel tweederde van alle patiënten binnen drie maanden na afronden van de chemoradiatie veranderingen op de scan gezien die zowel bij groei van de tumor (progressie) als behandelingseffecten (pseudo-progressie en/of radionecrose (veranderingen in de tumor door lokale bestraling)) zouden kunnen passen. Met de huidige standaard beeldvormende technieken zoals MRI-scans kunnen deze zeer verschillende oorzaken niet onderscheiden worden. Een nieuwe operatie heeft vaak te hoge risico’s voor de patiënt of levert een even onduidelijke uitkomst op met in het afgenomen weefsel tekenen van zowel tumorcellen als van schade door de behandeling. MRI-scans en weefseldiagnose komen in slechts 30% van de patiënten overeen. De onzekerheid over al dan niet aanwezige tumorgroei kort na de bestraling heeft ertoe geleid dat patiënten tot wel drie maanden na bestraling worden uitgesloten van deelname aan geneesmiddelen-studies. Als er uiteindelijk toch sprake blijkt te zijn van groei van de tumor (in zo’n 50% van de gevallen), is er kostbare tijd voor de patiënt verloren gegaan, waardoor soms geen behandeling meer mogelijk is. Het zo vroeg mogelijk vaststellen van zowel progressie als pseudo-progressie en radionecrose is van cruciaal belang voor het bepalen van het optimale startmoment van een nieuwe of continueren van de ingezette behandeling voor patiënten met een glioblastoom.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Het bloed is een rijke bron aan informatie afkomstig van en als reactie op een tumor, ook in patiënten met glioblastomen. Vanuit klinisch oogpunt kan de informatie uit het bloed niet alleen worden ingezet voor diagnose, maar ookvoor het bepalen van moleculaire subtypes en het lezen van genetische kenmerken van de tumor. Alle bloedplaatjes worden elke 7-10 dagen vervangen in het menselijk lichaam. Bloedplaatjes bevatten daarmee belangrijke, tumor-gerelateerde informatie opgeslagen in het genetisch materiaal RNA (oftewel RNA profielen) welke verandert gedurende het beloop van de tumor. In deze studie willen wij het uitlezen van bloedplaatjes-profielen verder ontwikkelen om gebruik in de dagelijkse praktijk mogelijk te maken. Ons uiteindelijke doel is het vroegtijdig detecteren van tumorgroei bij patiënten met een glioblastoom door ‘liquid biopsies’. Eerder onderzoek liet al zien dat de bloedplaatjes-profielen van patiënten met een glioblastoom verschillen van gezonde controles. Ook toonden wij aan dat de door ons ontwikkelde bloedplaatjes-glioblastoom-score gecorreleerd is aan de aanwezige hoeveelheid tumor; zo is er een duidelijke afname van de score na de tumoroperatie. Met behulp van de bloedplaatjes-glioblastoom-score willen wij nu tumorprogressie vroegtijdig opsporen. Hiervoor is het nodig om gedurende de behandeling bloedplaatjes-glioblastoom-score van glioblastoom patiënten te vervolgen. Het doel is om een afkapwaarden van de bloedplaatjes-glioblastoom-score voor progressie van het glioblastoom vast te stellen. Daarnaast willen wij een tweede test gebruiken die mogelijk nog beter onderscheid kan maken tussen tumoren die progressie vertonen en die dat niet laten zien (bv. pseudo-progressie danwel ware regressie). Door deze aanpak willen wij eerder ingrijpen bij tumor progressie en effectieve behandeling niet te vroeg staken bij patiënten met pseudo-progressie.

C.     Relevantie
Implementatie van een nieuwe, robuuste techniek die met een simpele bloedverzameling door een venapunctie en een bloedplaatjes-glioblastoom-score een actueel beeld van het glioblastoom geeft tijdens de hele ziekteperiode. Met de bloedplaatjes-glioblastoom-score willen wij een beter onderscheid kunnen maken tussen tumorgroei en behandelingseffecten, wanneer daar twijfel over bestaat op de MRI-scan (nieuwe ‘aankleurende’ afwijkingen). Zo hopen wij de onzekerheid en onduidelijkheid voor de patiënt zo snel mogelijk weg te nemen en indien er sprake is van progressie zo snel mogelijk te starten met een nieuwe behandeling, maar anderzijds ook als er sprake is van pseudo-progressie de effectieve behandeling onverminderd voort te zetten.

D.     Onderzoeksvragen
In dit project stellen wij onszelf de vraag of het mogelijk is om middels RNA profielen uit bloedplaatjes de tumor activiteit adequaat te meten.
 
E.      Onderzoeksopzet
Het project zal beginnen met een optimalisatie van de bestaande pilot-algoritmes. Bloed wordt hiervoor verzameld in Amsterdam en de algorithmes worden geoptimaliseerd. Nadien zal bloed van een groep van 100 glioblastoompatiënten in Engeland worden verzameld, de RNA profielen uit de bloedplaatjes uitgelezen worden, en deze vervolgens getest worden in de algoritmes ontwikkeld in Amsterdam.

F.      Verwachte uitkomsten
Wij streven ernaar met >95% zekerheid mensen te herkennen die daadwerkelijk goed reageren op de behandeling, en daarbij zo veel mogelijk mensen te herkennen die pseudo-progressie vertonen.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren