Ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën voor patiënten met slokdarmkanker met behulp van hoge-precisie MRI-gestuurde radiotherapie

Achtergrond en probleemstelling

In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 2500 mensen slokdarmkanker. De twee meest voorkomende typen slokdarmkanker zijn het adenocarcinoom (AC) en het plaveiselcelcarcinoom (PCC). Hoewel het AC en het PCC van elkaar verschillen wat betreft ontstaanswijze, risicofactoren en gedrag, is in Nederland de standaardbehandeling van beide typen niet-uitgezaaide slokdarmkanker gelijk. Deze bestaat uit neoadjuvante chemoradiatie (nCRT), bestaande uit 5 wekelijkse chemokuren gecombineerd met 23 bestralingen, gevolgd door een operatie. Echter, de reactie op en de uitkomst na deze standaardbehandeling verschilt per type: PCC reageert vaak goed op nCRT, waarbij in ongeveer 50% van de patiënten er bij de operatie geen tumor meer wordt terug gevonden (pathologisch complete respons (pCR)). Toch heeft juist dit type kanker de neiging om terug te komen op de plek van de tumor en lymfeklieren. Adenocarcinomen daarentegen geven minder kans op het bereiken van een pCR en komen veel vaker terug met uitzaaiingen op afstand in het lichaam. Internationale behandelrichtlijnen adviseren voor plaveiselcelcarcinomen nCRT, maar voor adenocarcinomen wordt naast nCRT, chemotherapie rondom de operatie (perioperatieve chemotherapie, pCT) als een gelijkwaardig alternatief genoemd.
Ondanks deze intensieve behandeling is de vijfjaarsoverleving nog geen 50%. Deze slechte uitkomst, maar ook de grote impact van een slokdarmoperatie (zowel qua complicatierisico als negatief effect op kwaliteit van leven) vraagt om ontwikkeling van nieuwe behandelingen.

Oplossing

Het UMC Utrecht heeft aan de bakermat gestaan van de ontwikkeling van een 1.5 Tesla MR-linac, een combinatie van een diagnostische MRI-scanner en een bestralingsapparaat. Sinds 2018 is een eerste MR-linac klinisch in gebruik en momenteel wordt er een derde toestel geïnstalleerd. Inmiddels hebben we de eerste patiënten met slokdarmkanker succesvol bestraald op de MR-linac, waarmee het UMC Utrecht wereldwijd voorloper is op het gebied van MRI-geleide radiotherapie bij slokdarmkanker.

Met de MR-linac kan de bestraling dagelijks worden aangepast aan de ligging van de tumor en de omliggende gezonde weefsels en wordt op die manier de bestraling met zeer hoge precisie gegeven, waardoor de dosis per keer verhoogd en de behandelduur verkort kan worden. Daarnaast kan de MR-linac ook de biologie van de tumor in beeld brengen, waardoor er op een slimme manier op een gedeelte van de tumor, een hogere bestralingsdosis gegeven kan worden. Door alle mogelijkheden van MRI-geleide radiotherapie te benutten, kunnen we nu de behandeling van patiënten met slokdarmkanker herontwerpen, rekening houdend met het verschil tussen adenocarcinomen en plaveiselcelcarcinomen.

Doel

Doel van dit project is om met behulp van MRI-geleide radiotherapie twee nieuwe behandelstrategieën te ontwikkelen die de overleving en kwaliteit van leven van patiënten met slokdarmkanker verbeteren.

Voor patiënten met een adenocarcinoom, waarbij er met name een grote kans is op het terugkeren van de ziekte op afstand, bestaat de nieuwe behandelstrategie uit de best beschikbare standaard systemische behandeling (behandeling gericht tegen microscopische uitzaaiingen, zowel op afstand als in de directe omgeving van de tumor) gecombineerd met een efficiënte zeer nauwkeurige bestraling van de zichtbare tumor.
Van patiënten met een plaveiselcelcarcinoom bereikt ongeveer de helft een pCR na standaard nCRT, ondanks de relatief lage bestralingsdosis. Voor deze patiënten zal een slokdarmoperatie wellicht overbodig zijn. Door de standaard nCRT aan te vullen met 2 hoge-precisie bestralingen op de resttumor, zal het aantal patiënten met een pCR en daarmee de patiëntengroep waarbij een slokdarmoperatie veilig achterwege gelaten kan worden, naar verwachting groter worden.

Onderzoeksvragen

De eerste stap in de ontwikkeling van deze 2 nieuwe behandelstrategieën bestaat uit het beantwoorden van de volgende onderzoeksvragen:

1. Wat is een veilige dosis radiotherapie die gegeven kan worden op de zichtbare resttumor in 5 bestralingen als toevoeging op 4 kuren chemotherapie, voorafgaand aan een slokdarmoperatie
2. Wat is een veilige dosis radiotherapie die gegeven kan worden op de zichtbare resttumor in 2 bestralingen als toevoeging op de standaard nCRT

Onderzoeksopzet

De onderzoekaanvraag betreft twee fase I studies. Dat betekent dat er nog geen gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid van deze twee radiotherapiebehandelingen. Om deze reden wordt de radiotherapie dosis in verschillende stappen opgehoogd. Aan de eerste 6 patiënten wordt een bepaalde dosis bestraling gegeven en als er geen complicaties zijn, krijgen de volgende patiënten een hogere dosis. Deze methodiek van ophogen van de dosis gaat door tot de grens van een veilige dosis bereikt is, of totdat er minimaal 12 patiënten met de hoogste veilige dosis zijn behandeld.
Het optreden van complicaties kan betekenen dat de slokdarmoperatie moet worden vervroegd. Om te voorkomen dat de voorbehandeling met chemotherapie (voor adenocarcinomen), welke in sommige landen als standaardbehandeling wordt gezien, niet kan worden voltooid door de bestraling, hebben we ervoor gekozen de radiotherapie aansluitend aan deze chemotherapie te geven. Daarnaast geeft dat de mogelijkheid het bestralingsgebied te verkleinen en rekening te houden met de reactie van de tumor op de chemotherapie. Voor plaveiselcelcarcinomen is, op basis van dezelfde argumenten, gekozen voor 2 extra bestralingen na de standaard chemoradiatie.

Verwachte uitkomsten

De startdoses radiotherapie van beide fase I studies zijn zo gekozen dat deze met grote waarschijnlijkheid veilig gegeven kunnen worden. De beide studies zullen beantwoorden welke hogere dosis veilig gegeven kan worden, binnen deze nieuwe behandelstrategieën. Daarnaast zullen de aanvullende gegevens die verzameld zullen worden tijdens de behandeling op de MR-linac ervoor zorgen dat de MRI-geleide radiotherapie verder kan worden geoptimaliseerd en de bestralingen steeds nauwkeuriger gegeven kunnen worden.
Binnen de onderzoeksaanvraag wordt zoveel mogelijk informatie over de tumor en de reactie van de tumor op behandeling verzameld. Dit betekent dat er extra scans en bloedmonsters worden genomen waar de betreffende patiënt zelf niet direct baat bij heeft. Een volledig overzicht van deze extra onderzoeken voor de 2 aparte studies staan weergegeven in de geüploade toelichting deelnemers.

Op weg naar implementatie

Na het afronden van deze twee fase I studies zal het uitvoeren van twee fase II studies de volgende stap zijn, waarbij gebruik zal worden gemaakt van de hoogste veilige radiotherapiedoses gevonden in de voorgestelde fase I studies. Deze vervolgstudies zijn erop gericht de effectiviteit van de nieuwe behandelstrategieën te meten en deze te vergelijken met de huidige standaardbehandeling. Daarnaast zal de verder ontwikkelde en geoptimaliseerde MRI-geleide radiotherapie volgend uit dit huidige onderzoeksvoorstel worden toegepast.