MEGAREx: Machine Enhanced GliomA REcurrence Detection

Achtergrond
De overleving van patiënten met de diagnose glioom is nauwelijks verbeterd over de afgelopen 20 jaar. De mogelijkheid om een glioom te detecteren en te karakteriseren is afhankelijk van beeldvorming en invasieve procedures zoals een biopt of resectie. De sensitiviteit en specificiteit van de huidige strategieën is ondermaats, waarbij het onderscheid tussen tumorgroei of therapie effect vaak moeilijk te maken is. Met een effectieve liquid biopsy aanpak kan dit onderscheid mogelijk wel gemaakt worden, en kunnen gliomen ook gedetecteerd en vervolgd worden . Huidige liquid biopsy methodes kunnen een voordeel hebben in vergelijking met een regulier biopt, maar de minimale concentratie van het tumor DNA in de circulatie van glioom patiënten vormt nog een groot probleem. Nieuwe methodes op het gebied van de Artificial Intelligence (AI) hebben de potentie om de detectie van glioom middels liquid biopsy methodes te verbeteren, door het signaal afgeleid van tumor DNA dat in overvloed aanwezig is in het bloed, te integreren.
 
Onderzoek (vroege data)
Eerdere studies hebben eenvoudige DNA veranderingen geanalyseerd met gespecialiseerde methodes. Wij hebben reeds aangetoond dat het mogelijk is om Whole Genome Sequencing (WGS) te gebruiken om de detectie van gliomen middels liquid biopsies te verbeteren. Door de biologische eigenschappen van cel-vrij DNA (cfDNA) met genetische afwijkingen te combineren, met behulp van random forests, hebben we met een hoge Area Under the Curve (AUC) patiënten van gezonde donoren weten te classificeren en hebben we 65% van de glioom patiënten kunnen detecteren (AUC=0.914). Daarnaast hebben we een tumor-geleide sequencing methode gebruikt op een cohort waarvan we gepaarde urine en plasma samples hadden. We hebben mutaties die afgeleid zijn van de tumor geïdentificeerd, welke relevant zijn voor glioom biologie en tumorgenese. Dit was succesvol in 8/11 urine samples en, met een vergelijkbare detectie, in 9/12 plasma samples.
 
Plan van aanpak
Om de detectie en het monitoren van gliomen te verbeteren willen wij een liquid biopsy methode combineren met AI. Hierbij zullen we: 1. Prospectief 100 glioom patiënten includeren en monitoren. 2. Sequencing uitvoeren met behulp van tumor-geleide low coverage WGS gevolgd door cfDNA fragmentoom analyse van plasma samples afkomstig van deze patiënten. 3. Eigenschappen van cfDNA in glioom identificeren en catalogiseren die verkregen kunnen worden uit WGS data van plasma samples met tumor weefsel DNA als specifieke controle. 4. Deze eigenschappen gebruiken om machine learned classificatie uit te voeren in een cohort van plasma samples afkomstig van glioom patiënten en gezonde donoren. 5. Deze eigenschappen gebruiken om een recidief te voorspellen en het monitoren van longitudinale plasma samples te verbeteren. 6. Bayesian methodes integreren op multi-omics data om voorspellende prestaties op longitudinale data te verbeteren.
 
Relevantie voor kanker onderzoek
Dit project zal het eerste onderzoek van schaal zijn dat het cfDNA genoom en fragmentoom combineert om de detectie van hersenkanker met behulp van plasma samples te verbeteren. We zullen de relatie tussen cfDNA genoom-brede fragmentatie en primair tumor weefsel ontleden, en deze kennis gebruiken om de detectie van kanker kosteneffectief te verbeteren. Deze resultaten zullen tot toekomstige grootschalige klinische trials leiden om de volledige potentie van liquid biopsy voor de verbetering van de detectie, classificatie en monitoring van gliomen te bereiken. De voorgestelde methode is gebaseerd op de analyse van biologische karakteristieken die voorkomen in elk soort kanker, met generieke sequencing technologie. Deze methode kan daarom ook gebruikt worden voor de analyse van andere soorten kanker.
 
Het gebruik van Artificial Intelligence
Dit voorstel bevat onderzoek waarin algoritmes voor artificial intelligence worden ontwikkeld en/of toegepast op data sets om meer inzicht te vergaren in de klinische, pathologische of moleculaire karakteristieken van kanker en het resultaat van de behandeling. Machine learning zal gebruikt worden op 3 niveaus: om voorspellende eigenschappen van sequencing data afkomstig van plasma samples te benchmarken en te selecteren, om gliomen te classificeren met behulp van de geselecteerde eigenschappen en om de detectie van recidiverende ziekte te verbeteren door longitudinale eigenschappen en klinische data te integreren op basis van een Bayesian multi-omics integratie.
 
Relevantie voor de patiënt
Er is een urgente klinische vraag naar nieuwe, betaalbare en ongerichte diagnostische methodes die verbeterde en eerdere detectie van (recidief) gliomen mogelijk maken, onnodige beeldvorming en biopten voorkomen, en gedetailleerd monitoren van de tumor mogelijk maakt. Een niet-invasieve, kosten effectieve en betrouwbare kanker diagnose assay kan een groot voordeel zijn voor kanker patiënten en de gezondheidszorg. Liquid biopsies bieden de potentie om frequentere diagnostiek en moleculaire genotypering van hersentumoren mogelijk te maken zonder (dure) beeldvoorming.