Longkankerscreening op maat met multidata voorspelmodellen

ACHTERGROND
Probleemstelling: In 2018 stierven meer dan 10.000 Nederlanders aan longkanker. De NELSON-studie onder 15.000 deelnemers die gedurende 10 jaar gevolgd zijn, heeft onlangs aangetoond dat CT screening leidt tot een kwart minder sterfte aan longkanker bij langdurig rokers [1]. De oproep om longkankerscreening in Nederland in te voeren wordt intussen gehoord. Screening kent echter ook nadelen. Veel mensen worden onnodig gescreend. Het is namelijk moeilijk om onder langdurig rokers diegenen te selecteren die het meeste risico hebben op longkanker en voldoende levensverwachting om van screening te profiteren [2]. Een tweede nadeel is dat de huidige screeningsmethode niet erg specifiek is. Hierdoor ondergaan veel screeningsdeelnemers onnodig aanvullend onderzoek. Er is grote behoefte aan een striktere selectie van personen die baat hebben bij screening, maar ook aan verbeterde kankerrisico inschatting bij longnodulen. 
Doelstelling: We onderzoeken criteria die het risico op longkanker nog beter bepalen om daarmee de groep die opgeroepen wordt te verkleinen. Ook zullen we het beleid bij longnodulen verbeteren waardoor minder screeningsdeelnemers onnodig aanvullend onderzoek ondergaan. Dit doen we door ontwikkeling van gepersonaliseerde risicomodellen die 1) het screeningsvoordeel voor een individu, en 2) het kankerrisico van CT-gedetecteerde longnodulen beter inschatten. We maken gebruik van technologische innovaties waarmee risicomodellen opgesteld kunnen worden uit meerdere nieuwe gegevensbronnen die toegevoegd worden aan bestaande NELSON gegevens:

• Genetische informatie en omgevingsgegevens: op basis van genetische en omgevingsrisicoscores kan een persoonlijke risico-inschatting worden gemaakt voor longkanker om te helpen hoog-risico personen te selecteren voor screening. 
• Innovatieve longnodule data: kunstmatige intelligentie (‘artificial intelligence’, AI) technieken kunnen geautomatiseerd CT-scans analyseren om de waarschijnlijkheid dat een longnodule kwaadaardig is, beter te berekenen. 
• CT-scan metingen buiten longnodulen: naast longnodulen, kunnen op de CT-scan tekenen van andere roken-gerelateerde ziekten worden bepaald zoals longemfyseem, kransslagaderverkalking en lage botdichtheid. 

Deze nieuwe gegevensbronnen worden samengevoegd om de factoren te identificeren die het meest voorspellend zijn voor longkanker en overleving. Hieruit doen wij aanbevelingen om de selectie en het beleid bij screeningsdeelnemers te verbeteren. 
RELEVANTIE
Doelgroep en patiënt behoefte: Longkanker is de meest voorkomende doodsoorzaak door kanker in Nederland. CT screening op longkanker leidt tot minder sterfte. Screening brengt echter met zich mee dat een grotere groep gescreend wordt dan de groep die kanker heeft of krijgt. Door nog meer informatie te verzamelen over risicofactoren bij personen binnen de gehanteerde hoog-risico groep, willen we de specificiteit van screening verbeteren. Dat maakt dat in de toekomst de groep die opgeroepen wordt voor het bevolkingsonderzoek kleiner is en minder screeningsdeelnemers onnodig nader onderzoek hoeft te ondergaan. 
KWF missie: Wij streven ernaar vroege opsporing en overleving van longkanker te optimaliseren en nadelen van screening te beperken. Door ontwikkeling van geavanceerde voorspellingsmodellen voor screening selectie en beleid, willen we de efficiëntie van longkankerscreening sterk verbeteren. Hierdoor worden personen met een hoog risico op longkanker beter geïdentificeerd en hoeven minder mensen onnodig te worden gescreend en doorverwezen. 
Toegevoegde waarde oncologie: We ontwikkelen gepersonaliseerde voorspellingsmodellen voor screeningsuitkomsten, om de diagnose en overlevingskansen van longkanker te optimaliseren, gebruikmakend van geavanceerde analysen en nieuwe biomarkers. 
Wetenschappelijke basis: NELSON screeningsdeelnemers werden vanwege langdurig roken geclassificeerd als hoog-risico, maar >96% bleef in de screeningsperiode longkanker-vrij. Van de NELSON deelnemers onderging 25-30% extra CT scans; 57% van doorverwezen deelnemers had geen longkanker [1]. Er is grote behoefte aan striktere selectie van personen die baat hebben bij screening, en aan verbeterd beleid bij longnodulen. T.o.v. bestaande predictiemodellen, voegen we meerdere belangrijke gegevensbronnen toe die een relatie hebben met het risico op longkanker. We verwachten dat we kunnen voorkomen dat ≥140.000 Nederlanders onnodig worden gescreend (van ~950.000 potentiële screeningsdeelnemers op basis van NELSON-criteria) en dat we onnodig aanvullend onderzoek met 40-50% kunnen verminderen.
STUDIE OPZET
Onderzoeksopzet: 
WP 1: Evaluatie van genetische en omgeving risicoscore 
Het genotyperen van het NELSON CT-cohort waarbij bloed afgenomen is, wordt afgerond. Vervolgens worden polygene risicoscores voor longkanker en gerelateerde risicofactoren bepaald. Daarnaast worden metingen van luchtverontreiniging samengebracht voor een omgevingsrisicoscore. Het voorspellende vermogen van deze risicoscores tezamen met persoonskenmerken voor longkanker en overleving wordt onderzocht.
WP 2: AI voor CT-gedetecteerde longnodulen
We gebruiken gevalideerde AI-algoritmen voor geautomatiseerde beoordeling van de waarschijnlijkheid van longkanker voor CT-gedetecteerde longnodulen. De AI-resultaten worden gekoppeld aan informatie over longkanker, om de efficiëntie van het screeningsbeleid voor longnodulen (vervolgen of doorverwijzen) te verbeteren.
WP 3: Biomarkers op CT scans
CE-gemarkeerde, geautomatiseerde software bepaalt biomarkers van longemfyseem, kransslagaderverkalking, en botdichtheid op alle CT-scans. Daarnaast wordt de omvang van skeletspieren en vetweefsel gemeten. De biomarkers worden gerelateerd aan het risico op longkanker en overleving.
WP 4: Voorspellingsmodellen
Voorspellende factoren van de individuele WP's worden gecombineerd tot predictiemodellen voor selectie van screeningsdeelnemers en van nodulen die nader onderzoek behoeven. Gegevens van elk extra tijdpunt worden opgenomen voor het bijwerken van de gepersonaliseerde voorspelling van screeningsuitkomst. De kosteneffectiviteit wordt onderzocht. 
Samenwerking: 
In dit project worden de unieke expertise en gegevens van verschillende onderzoeksgroepen van het UMCG (Groningen), Erasmus MC (Rotterdam), RadboudUMC (Nijmegen), UMCU (Utrecht), Spaarne Gasthuis (Haarlem), KU Leuven (Leuven) en MUMC+ (Maastricht) gecombineerd. 
Disseminatie:  
Dit project resulteert in een gepersonaliseerde screening selectie en nodule beleid voor het Nederlandse screeningssysteem. Er is nauw contact met o.a. de landelijke werkgroep longkankerscreening en de landelijke longkankerpatiëntenvereniging, voor overleg en uitwisseling van informatie. Wetenschappelijke resultaten worden publiek gemaakt in internationale, peer-reviewed journals en op (inter)nationale congressen. 
Vervolgstappen:
Naar een nationaal besluit over screening op longkanker
De predictiemodellen leiden tot een striktere selectie van personen met hogere kans op longkanker, en minder onnodige belasting voor gezonde personen. Dit zal bijdragen aan de haalbaarheid van de implementatie van longkankerscreening in Nederland. Hiervoor is de lobby en het netwerk van consortiumleden belangrijk. 
Van voorspellingsmodel naar applicatie
De uitkomsten voor risico-inschatting worden beschikbaar gesteld voor verwerking in een webapplicatie, waarmee potentiële screeningsdeelnemers en/of hun arts persoonlijk advies kunnen inwinnen over de voordelen en nadelen van screening voor optimale, geïnformeerde besluitvorming. 
Externe validatie
Externe validatie van de accuratesse van een voorspellingsmodel is essentieel voorafgaand aan internationale implementatie. In andere cohorten met overlappende gegevensbronnen kunnen de voorspellingsmodellen getest worden. We streven naar een maximaal gebruik van de verkregen gegevens om de impact van dit project te versterken.