Hoe gesuikerde eiwitten op acute myeloïde leukemie (AML) cellen het kankerproces beïnvloeden en gebruikt kunnen worden bij behandeling

A. Achtergrond en probleemstelling
Ons lichaam bevat suikers die aan eiwitten gebonden zijn. Ik heb voorheen aangetoond dat de bloedkanker myeloproliferatieve neoplasie (MPN) afhankelijk is van deze gesuikerde eiwitten. Remming van de aanmaak van gesuikerde eiwitten vernietigde MPN kankercellen. Veel kankers bevatten afwijkende suikers ten opzichte van gezonde weefsels, en deze dragen bij aan groei van kankercellen en correleren met een kortere overleving van patiënten. Er zijn aanwijzingen dat gesuikerde eiwitten ook afwijkend zijn bij acute myeloide leukemie (AML), maar dit is zeer gebrekkig in kaart gebracht. Aangezien er jaarlijks ongeveer 300.000 mensen gediagnostiseerd worden met AML, en slechts 30% van hen vijf jaar later nog in leven is, is het van groot belang nieuwe aangrijpingspunten voor therapieën, zoals gesuikerde eiwitten, te identificeren. Dit geldt met name voor de grote groep (70%) AML patiënten die geen afwijkingen in het FLT3 gen hebben, omdat er voor deze patiënten geen gerichte therapie bestaat.

B. Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Hier toon ik aan dat maar liefst drie enzymen die gesuikerde eiwitten modificeren een sterke prognostische waarde hebben in FLT3 normaal AML en dat dit onafhankelijk is van andere prognostische factoren zoals leeftijd. Daarnaast toon ik aan dat afwijkende suikerstructuren aanwezig zijn op monsters van AML patiënten, en veel minder op gezonde bloedcellen.

C. Relevantie
Het ontrafelen van pathologische mechanismen bij AML zoals het bestuderen van gesuikerde eiwitten is essentieel voor ontwikkeling van diagnostiek en betere risicostratificatie van patienten. Omdat gesuikerde eiwitten zich aan de buitenkant van de cel bevinden zijn ze bovendien makkelijk bereikbaar zijn voor medicatie. Dit project zet dus cruciale eerste stappen in het verbeteren van AML behandeling.

D. Onderzoeksvragen
Hoe beinvloeden de drie suikermodificerende enzymen die overleving bij AML voorspellen, de groei van AML cellen en suikerstructuren? Kunnen suikerbindende antilichamen de groei van AML cellen verminderen en een afweerreactie tegen de kanker bewerkstelligen?

E. Onderzoeksopzet
Ik zal de hoeveelheid van de suikermodificerende enzymen verhogen of verlagen in zowel gezonde bloedstamcellen als AML cellen. Vervolgens zal ik bepalen of dit kankereigenschappen zoals versnelde celgroei teweeg brengt. Ook zal ik testen hoe dit suikerstructuren beïnvloedt. Met behulp van geavanceerde “massaspectrometrie” technieken zal ik suikerstructuren nauwkeurig in kaart brengen op AML cellen zonder afwijkingen in het FLT3 gen en gezonde bloedcellen. Ik zal testen of afwijkende suikerstructuren op AML cellen herkend worden door suikerbindende antilichamen en vervolgens hun groei vermindert en/of immuuncellen kan stimuleren om de kankercellen te vernietigen.

F. Verwachte uitkomsten
Mijn onderzoek zal de moleculaire mechanismen blootleggen waarmee veranderingen in suikermodificerende enzymen de ontwikkeling van AML beïnvloeden. Ik zal afwijkende suikerstructuren op AML cellen identificeren en bepalen of suikerbindende antilichamen mogelijk gebruikt kunnen worden bij de behandeling van AML.

G. Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Tijdens dit onderzoek zal ik methoden ontwikkelen om afwijkende gesuikerde eiwitten te detecteren die in de toekomst mogelijk gebruikt kunnen worden voor diagnostische doeleinden. Nadat ik aangetoond heb dat suikerbindende antilichamen kunnen bijdragen aan het vernietigen van AML cellen, zal onderzocht moeten worden of deze antilichamen gebruikt kunnen worden voor de behandeling van patiënten.