Het verlies van cel identiteit van longkanker: hoe komt dit, en welke nieuwe therapeutische mogelijkheden ontstaan hierdoor?

A.      Achtergrond en probleemstelling
Longkanker is een van de meest voorkomende en dodelijke vormen van kanker. Ondanks recente vooruitgang in nieuwe ‘targeted therapies’ en immunotherapieën, zal ruim 80% van de longkankerpatiënten binnen 5 jaar na diagnose komen te overlijden aan de gevolgen van de ziekte. Hiermee is het noodzakelijk om nieuwe medicijnen en behandelingsstrategiën te ontwikkelen voor deze patiënten.  

Ongeveer 20% van de longtumoren worden gekenmerkt door verlies van een specifiek eiwit: STAG2.  Deze tumoren zijn slecht te behandelen, en deze patiënten hebben een slechte overlevingskans.  Er is echter weinig bekend over hoe het verlies van het STAG2 eiwit de  biologie van longkanker beïnvloedt, en waarom deze tumoren zo slecht regreen op de huidige behandelingen.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
In ons voorbereidend werk, hebben we vastgesteld dat STAG2-verlies in longkankercellen, de tumorcellen ‘verandert’ in een ander type kankercel; een slijmvormend adenocarcinoom.  Slijmvormend adenocarcinoom is een type kanker wat slecht reageert op bestaande medicijnen, en de patiënten een slechte kans hebben op overleving.  Niet alleen qua uiterlijk en ziekteverloop verandert de kankercel bij het verlies van STAG2, maar ook lijken eiwitten waarvan bekend is dat deze noodzakelijk zijn voor slijmvormend adenocarcinoom functie (FOXA1 en HNF4A), nu opeens actief te worden in de longkankercel. Al deze resultaten, suggeren dat het verlies van 1 enkel eiwit, de tumorcel identiteit volledig verandert. Verandert hiermee ook de gevoeligheid voor medicijnen? Om deze vraag te beantwoorden, hebben we in ons voorwerk honderden medicijnen getest voor gevoeligheid in longkankercellen, waarin we STAG2 hebben uitgeschakeld. Uit dit onderzoek, bleken dat twee bestaande medicijnklasses (PARP remmes en BRD remmers) beter in staat waren de tumorcel te doden, wanneer STAG2 niet meer aanwezig was. Hoewel deze bevindingen veelbelovend en mogelijk klinisch zeer relevant zijn, zullen we voordat klinische studies gestart worden, eerst deze resultaten uitgebreid moeten valideren, en beter gaan begrijpen hoe het verlies van STAG2 de tumorcel veranderd in zijn identiteit.

C.     Relevantie
Een vijfde van alle longkankers heeft een verminderde expressie van het eiwit STAG2. Deze tumoren reageren slecht op bestaande medicijnen, en deze patiënten hebben een slechte overleving. Tot dusver, begrijpen we nog heel weinig van de celbiologische veranderingen in de tumorcel na STAG2-verlies, en weten we nog niet hoe deze tumoren het beste te behandelen zijn. In dit project zullen de gevolgen van STAG2-deficiëntie bij longkanker in kaart worden gebracht. Daarnaast worden veelbelovende therapeutische strategiën, ontdekt in ons vooronderzoek,  getest of deze mogelijk kunnen bijdragen in een betere behandeling van deze groep patiënten.

Als we beter begrijpen hoe het verlies van het eiwit STAG2 de biologie van longkanker beīnvloedt, zullen we beter in staan zijn om nieuwe medicijnen en behandelingsstrategiën te ontwikkelen voor deze groep patiënten, om daarmee de uitkomst de verbeteren.

D.     Onderzoeksvragen

Als hoofddoelen binnen dit onderzoek wil ik gaan:
 
1. vaststellen en karakteriseren welke genen en eiwitten  de longkankercel laten veranderen naar een slijmvormend adenocarcinoom, wanneer STAG2 verminderd aanwezig is.
2. bepalen hoe de biologie van de kanker verandert na het verlies van STAG2, hoe dit resulteert in een verhoogde gevoeldigheid voor BRD- en PARP-remmers, en of deze verhoogde gevoeligheid ook  wordt terug gevonden in modelsystemen die dichter bij de patient staan: organoïde ‘mini-tumoren’ die direct vanuit de patiënt zijn afgeleidt, en muizen waarin tumorcellen zijn ingebracht.

E.     Onderzoeksopzet
Dit project heeft als doel nieuwe therapeutische strategiën te ontwikkelen voor de 20% van longkankerpatiënten, waarbij de tumor gekenmerkt wordt door het verlies van het eiwit STAG2. Daarnaar willen we beter begrijpen hoe het verlies van dit eiwit de identiteit van de kankercel zo sterk verandert. In ons voorwerk, heb ik gevonden dat bestaande medicijnen beter in staat zijn de tumorcel te doden, wanneer STAG2 verminderd aanwezig is. Deze resultaten wil ik gaan bevestigen in muizen waarin menselijke tumorcellen zijn ingebracht, en cellen die direct vanuit de patiënt in kweek zijn genomen, om hierbij zo dicht mogelijk bij de patiënt te komen. 

F.     Verwachte uitkomsten
Aan het eind van dit project, verwacht ik dat we beter begrijpen hoe de biologie werkt van deze subpopulatie van longtumoren, en hoe deze tumoren beter te behandelen zijn dan dat op dit moment mogelijk is. Deze patiënten waarvan de tumor een laag eiwit niveau heeft van STAG2, worden op dit moment niet anders behandeld dan andere patiënten. Aan het eind van dit project, hopen we grote stappen te hebben genomen om deze patiëntengroep als een losse populatie te zien, en op een andere manier te behandelen. Daarnaast, is de ambitie om op basis van onze resultaten een nieuwe behandelingsstrategie voor te kunnen stellen voor deze patiënten, wat in een klinische studie getest kan worden

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Als ambitie binnen dit project, willen we een nieuwe behandelingsstrategie ontwikkelen voor 20% van de patiënten met longkanker. Wanneer onze resultaten in muizen en ‘mini-tumoren’ succesvol blijken, is de volgende stap het ontwerp van een klinische studie, waarin deze nieuwe medicijncombinatie getest zal worden in patiënten. Binnen het AVL vindt een groot aantal klinische studies plaats per jaar, waarbij ontwikkelingen vanuit het lab worden getoetst in de kliniek. Ons team werkt al jaren nauw samen met de longartsen binnen het AVL, waarbij resultaten al in een vroeg stadium worden besproken. Hierdoor zijn de lijntjes kort, en kan een klinische studie, op basis van onze resultaten, snel en efficiënt worden gestart.