Betere behandeling van darmkanker patiënten met uitzaaiingen dankzij therapie op maat door analyse van vrij circulerend tumor DNA in bloed

afgerond

Onderzoekssamenvatting

Jaarlijks sterven in Nederland zo’n 5.000 mensen aan de gevolgen van (uitzaaiingen van) dikkedarmkanker. Behandeling met therapeutische antilichamen zoals panitumumab, cetuximab, en bevacizumab is opgenomen in de landelijke richtlijnen. Helaas werken deze middelen niet bij alle patiënten, hebben ze vervelende bijwerkingen, en zijn deze middelen duur (€17.000 tot €30.000 per patiënt). Het is daarom van groot belang om voorafgaand aan de behandeling goed in the schatten welke patiënt baat heeft bij welke behandeling: therapie op maat.

Probleem

Ongeveer 50% van darmkanker patiënten met uitzaaiingen heeft een DNA-verandering (mutatie) in het zogenaamde RAS-gen. We weten inmiddels dat deze groep patiënten weinig baat heeft bij behandeling met panitumumab of cetuximab, en een alternatief (bijvoorbeeld bevacizumab) moet worden geboden. Echter, ook 45% van de patiënten zonder mutatie in het RAS-gen reageert nauwelijks op behandeling met panitumumab of cetuximab, maar heeft wel last van de toxische bijwerkingen. Deze groep patiënten moet beter in kaart worden gebracht, zodat een alternatief behandelplan kan worden opgesteld. Daarnaast is er een groep patiënten die eerst een goede reactie op therapie laat zien, maar later tijdens behandeling toch resistentie ontwikkelt. Vaak zitten er vele maanden tijd tussen het optreden van de eerste biologische veranderingen in een tumor en het zichtbaar worden van ziekteprogressie door middel van klinische beeldvorming (CT-scans). Als biologische veranderingen eerder worden gedetecteerd kan het behandelplan mogelijk ook eerder worden aangepast aan de zich veranderende tumor.

Beoogde oplossing

Kanker wordt veroorzaakt door mutaties in het DNA. Bloedmonsters (‘vloeibare biopten’) van patiënten met uitgezaaide darmkanker bevatten zeer kleine hoeveelheden vrij circulerend tumor DNA (ctDNA) dat uit tumorcellen is vrijgekomen. Dankzij recente technologische ontwikkelingen is het mogelijk geworden de kanker-specifieke DNA-veranderingen in bloed te detecteren, door analyse van ctDNA. Op dit moment worden deze analyses voornamelijk uitgevoerd in een research omgeving. Toepassing van ctDNA-analyses in de kliniek biedt naar verwachting belangrijke voordelen voor de patiënt:

  • Beter: de analyse van ctDNA in bloed weerspiegelt beter de DNA-veranderingen in de uitzaaiingen die moeten worden behandeld dan een weefsel biopt. Hierdoor kan voor een deel van de patiënten worden voorkomen dat ze onnodig aan bijwerkingen van een ineffectieve behandeling worden blootgesteld.
  • Goedkoper: Mogelijk biedt de analyse van ctDNA in bloed een goedkoper alternatief voor klinische beeldvorming (CT-scans) om het effect van behandeling en progressie van ziekte te volgen in de tijd.
  • Minder belastend: de afname van een vloeibaar biopt (een buisje bloed) is minder belastend voor de patiënt dan afname van een weefselbiopt, of het ondergaan van klinische beeldvorming (CT-scans).

Studieopzet

In deze studie willen we de logistieke, technische, en kosteneffectiviteit van bloed-ctDNA-analyses in de klinische praktijk toetsen. Dit doen we door gebruik te maken van een reeds lopende fase 3 klinische studie, de CAIRO5-studie, die wordt uitgevoerd door de ‘Dutch Colorectal Cancer Group’ (www.dccg.nl) in tientallen ziekenhuizen in Nederland, onder leiding van prof. dr. C.J.A. Punt (AMC, Amsterdam). De CAIRO5-studie betreft 640 darmkankerpatiënten met uitzaaiingen naar de lever die primair niet voor resectie van de levermetastasen in aanmerking komen. Deze patiënten worden behandeld met chemotherapie en therapeutische antilichamen. Door hen in de tijd te volgen middels CT-scans wordt gekeken of de uitzaaiingen kleiner worden en ze alsnog voor operatie in aanmerking komen.

Logistiek

We zijn al begonnen met het verzamelen van bloedmonsters van CAIRO5-patiënten, op alle relevante tijdstippen voor en tijdens behandeling. De bloedmonsters worden verzameld in speciale buizen die het ctDNA conserveren, en voor verdere verwerking naar het NKI-Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis (Amsterdam) opgestuurd. Hiermee zijn al belangrijke logistieke stappen gezet om landelijke implementatie van ctDNA-analyses mogelijk te maken.

Techniek

We zullen het ctDNA op twee manieren analyseren:

  1. Een relatief goedkope analyse gericht op het bepalen van RAS-mutaties. De uitslagen van deze bloedtest zullen worden vergeleken met uitslagen op basis van tumorweefsel, de huidige standaard. Deze test zal worden uitgevoerd op het NKI-AvL.
  2. Een relatief dure ‘next generation sequencing’-analyse die de mutaties van meerdere genen in kaart brengt, en daarmee een breder overzicht biedt wie mogelijk (geen) baat heeft bij behandeling met panitumumab of cetuximab. Deze analyse zal worden uitgevoerd door prof. dr. V. Velculescu (Johns Hopkins University, Baltimore, USA), een internationaal erkend expert op dit gebied.

Kosteneffectiviteit

Implementatie van nieuwe ontwikkelingen in de kliniek behoeft een kosteneffectiviteitsanalyse om de financiële haalbaarheid in kaart te brengen, met uiteindelijk de vraag of zorgverzekeraars bereid zijn om de nieuwe ctDNA-diagnostiek te vergoeden. Op basis van concrete gegevens die in deze studie worden verzameld zal de kosteneffectiviteit van ctDNA-analyses in verschillende modellen worden vergeleken met weefsel analyses en klinische beeldvorming. Vervolgens zullen we een aanbeveling doen voor een strategie waarmee ctDNA-analyses van bloedmonsters het best kunnen worden geïmplementeerd in een klinische setting.

Resultaten

De bloedtest kan het effect van de behandeling volgen en het herstel van patiënten voorspellen. De test blijkt zelfs nauwkeuriger dan CT-scans en kan deze mogelijk vervangen. Dit zal verder onderzocht worden, evenals de toepassing bij andere kankersoorten.