Van moedervlek tot melanoom

Daniel Peeper ontdekte hoe een melanoom kan ontstaan

​Het probleem

Een klompje pigmentcellen zien we op onze huid terug als een moedervlek. De meeste blijven in dit goedaardige stadium steken, maar sommige kunnen kwaadaardig worden en uitgroeien tot melanoom. Dat is de meest agressieve en dodelijke vorm van huidkanker die steeds meer mensen treft. In 20 jaar tijd is het aantal jaarlijkse diagnoses al bijna verdrievoudigd: van 1.950 nieuwe patiënten in 1995 tot 5.680 patiënten in 2014.

De overgang van goedaardige moedervlek naar kwaadaardig melanoom roept vragen op. Waarom en hoe gebeurt dat? En wat kunnen we ertegen doen?

Het onderzoek

Het is deze kwestie die centraal staat in het onderzoek van professor Daniel Peeper. In het Antoni van Leeuwenhoek werkt hij zowel aan de fundamentele vraag hoe melanomen ontstaan als aan het toegepaste vervolgonderzoek naar de behandelmogelijkheden die deze kennis oplevert. Peepers wetenschappelijk interesse in moedervlekken en melanomen ontstond toen hij in contact kwam met professor Wolter Mooi, hoogleraar pathologie en dé specialist op dit gebied. Zo’n 10 jaar geleden stuitten zij op een belangrijk puzzelstukje: ‘We kwamen erachter dat moedervlekken die vanwege een DNA-mutatie de neiging hebben om te groeien, toch stabiel blijven omdat er een soort handrem in de cellen zit.’ Die kennis vormde de basis voor nieuw onderzoek. Er viel immers nog veel meer te ontdekken. ‘We wisten nog niet welke moleculen bij die handrem een rol spelen. En we wisten al helemáál niet hoe het kon dat sommige moedervlekken wél ontsporen. Laat staan dat we gericht konden nadenken over hoe je melanomen kunt behandelen.’

In sommige gevallen raakt de handrem die een moedervlek stabiel houdt defect. Dan kan een moedervlek uitgroeien tot melanoom.

Met de KWO-prijs van KWF Kankerbestrijding en de bijbehorende onderzoekssubsidie van 2 miljoen euro konden Peeper en zijn onderzoeksgroep in 2009 heel breed aan de slag met deze serie onderzoeksvragen. ‘Deze subsidie heeft mijn onderzoeksgroep veranderd. Het heeft ons een enorme zet gegeven in onze mogelijkheden om zowel basale als patiëntgerichtere onderzoeksvragen op te pakken.’

De resultaten

Dat is terug te zien in de resultaten, die op veel verschillende terreinen zijn behaald. Centraal staan de werking van de handrem en het gaspedaal in de pigmentcellen. Peeper legt het uit: ‘Onder invloed van schadelijke factoren als uv-straling kunnen fouten ontstaan in het DNA, die het ontstaan van kanker stimuleren. Een voorbeeld is een mutatie in het BRAF-gen. De helft van de patiënten met melanoom heeft zo’n BRAF-mutatie. BRAF werkt in cellen als een gaspedaal en zet ze aan tot vermenigvuldiging.’ 

Als reactie op de BRAF-mutatie trekt de pigmentcel de handrem aan door een ander gen, PTEN, te activeren: zo blijft de moedervlek stabiel. Maar in samenwerking met Mooi vond Peepers onderzoeksgroep dat deze handrem in sommige gevallen defect raakt. Door de combinatie van een actief BRAF-gen (het gaspedaal) en het verlies van het PTEN-gen (de handrem) ontspoort de moedervlek.  

In de afgelopen jaren zijn verschillende pogingen gedaan om het gaspedaal te remmen. Bijvoorbeeld met precisiemedicijnen tegen BRAF. ‘Deze BRAF-remmers werken een tijdje goed voor een groot deel van de patiënten, maar na gemiddeld 6-8 maanden komen de melanomen bij de meeste patiënten helaas weer terug.’ Het melanoom blijkt dan ongevoelig te zijn geworden voor de behandeling. In zijn onderzoek zag Peeper dat deze ongevoelige melanomen als het ware een andere snelweg namen om verder te woekeren. ‘Vergelijk het met een ritje dat je moet maken van Amsterdam naar Den Haag. Dat kan via de A4 of de A44. Met de BRAF-remmer heb je een mooi middel om de A4 af te sluiten. Daar heeft de tumor een poosje last van, maar dan neemt hij de A44. Dus moeten we die ook afsluiten.’

We denken dat we een uitweg kunnen vinden door medicijnen te combineren. 

In de praktijk zijn er echter meer dan 2 snelwegen. Dit was een belangrijk onderdeel in het patiëntgerichte deel van het onderzoeksproject. ‘We hadden verwacht dat die ongevoeligheid kwam omdat BRAF door een tweede mutatie ongevoelig werd voor de BRAF-remmer. Dat bleek zelden het geval. Door de duizenden mutaties die melanomen meestal hebben, zijn er vele alternatieve snelwegen beschikbaar. In een recent gepubliceerde studie in samenwerking met onze clinici ontdekten we dat er zelfs binnen één patiënt verschillende snelwegen worden gebruikt. De ene keer de ene, een andere keer de andere. En dat binnen één patiënt! Dat is een enorm probleem, maar we denken dat we een uitweg kunnen vinden door medicijnen te combineren. En onze basale studie naar de overgang van moedervlek naar melanoom heeft zo’n nieuw aangrijpingspunt voor combinatiebehandeling opgeleverd; de werkzaamheid hiervan wordt momenteel in klinische trials getest.’

Dit voorbeeld illustreert het belang van fundamenteel onderzoek voor de patiënt: ook dit kan leiden tot nieuwe behandelingen. Ook de immunotherapie, waarmee met name in melanoom al zeer bemoedigende resultaten zijn bereikt, heeft door kunnen breken dankzij tientallen jaren van fundamenteel onderzoek dat mede mogelijk is gemaakt door financiële steun van KWF.

De toekomst

De kennis die Peeper en zijn onderzoeksgroep hebben opgebouwd met de KWO-prijs vormt hopelijk de basis voor nieuwe behandelingen zoals effectieve geneesmiddelcombinaties. Een termijn wil de onderzoeker niet noemen. ‘Maar ik heb wel het gevoel dat we grote stappen maken, groter dan ooit tevoren. We zitten heel dicht tegen de kliniek aan en werken aan nieuwe ideeën, bijvoorbeeld in samenwerking met onze immunotherapieafdeling en farmaceutische bedrijven. Kortom: we hebben heel veel op stapel kunnen zetten.’